1946年6月下旬，国民党军队大举进攻中原解放军，以此为起点，发动了向解放区的全面进攻。中共中央中原局、中原军区率北路突围部队冲破国民党军队的重重包围，于7月中旬进入陕南。
8月2日，李先念等率领的中原突围部队与巩德芳率领的陕南游击队会师。根据中共中央的战略部署，两支部队开展了创建豫鄂陕根据地的斗争。
9月18日，中共陕西省工委书记汪锋奉中共中央命令到达商洛。汪锋同中原局领导交换意见后，于9月24日在今丹凤县大峪乡封地沟召开扩大会议，正式成立了中共豫鄂陕边区委员会，汪锋任书记。边区委员会隶属中原局领导，下辖第一、二、三、四、五5个地委。
在豫鄂陕边区委员会领导下，边区党、政组织和革命斗争迅速发展，根据地内先后建立了5个分区、27个县、59个区、100多个乡，粉碎了国民党军队两次大规模的“清剿”。
1947年初，国民党在准备进攻陕甘宁解放区的同时，也加剧了对豫鄂陕解放区的“围剿”。
1947年2月，豫鄂陕边区党委随豫鄂陕军区主力部队北渡黄河，赴山西晋城休整。北渡之前，成立了以刘庚为书记的中共陕南工委和以巩德芳为司令员的陕南指挥部，在边区党委和主力部队北渡休整期间，统一领导和指挥豫鄂陕边区的斗争。
1947年7月，根据中共中央指示，豫鄂陕边区党委撤销。