1935年1月15日，敌三十五师由宁夏出发，兵分两路，向前推进。2月20日前后，陆续占领庆阳、新堡、悦乐、元城、柔远等地，建立“战略村”，修筑碉堡。在敌我力量悬殊的情况下，游击队和赤卫军在赤卫军总指挥朱志清、副总指挥梅生贵的率领下，采用疑兵之计迷惑和打击敌人。他们在老爷岭的山头上搭起了许多毛毡帐篷，密林中竖起了许多红旗。白天，游击小组高举红旗四处活动；夜间，漫山遍野点燃篝火，并派出小股部队不断袭扰，迫使敌人在老爷岭以西滞留达一月之久。4月14日，敌三十五师占领了二将川、荔园堡和陕甘边区苏维埃政府驻地寨子湾，南梁苏区沦陷。敌500多人紧紧追击转移中的陕甘边区苏维埃政府机关。4月16日，习仲勋带领政府工作人员在豹子川、白沙川交界的张岔岭被敌人包围，赤卫军副总指挥兼参谋长梅生贵奉命阻击，掩护政府机关工作人员脱险，最后转移到陕北甘泉洛河川。这次阻击战赤卫军战士打得只剩下梅生贵一人，终因重伤被俘，壮烈牺牲。
在敌人“围剿”期间，根据地人民坚壁清野，将粮食、灶具全部埋藏，将牛羊赶进山林隐蔽起来。敌人杀害干部，活埋群众，焚烧房屋，企图从群众口中得知红军、游击队及政府工作人员的去向。根据地人民以生命掩护革命干部和军队，使敌人终无所获。为了彻底摧毁根据地，敌人进行并村，实行法西斯保甲制度，将南梁根据地的中心区南梁堡、小河沟、平定川、豹子川一带的房屋全部烧毁，村庄变成一片废墟。地主豪绅也乘机反攻倒算。
面对残暴的强敌，红军转移外线向北、西、南三面进军。红二团、西北抗日义勇军和南梁政府保卫大队在合水、庆阳游击队配合下，于悦乐黄大原的田崾岘消灭敌三十五师骑兵团的一个连，毙伤敌100余人。红三团和骑兵团在六寸原围攻敌马鸿宾一〇五旅几个连失利，红一团在金村原瓦扇子与敌三十五师马培青骑兵团也发生了一场激战。之后，红一、二团和骑兵团在刘景范等人带领下，切断咸(阳)榆(林)公路，开展游击活动，牵制南线之敌。骑兵团东进宜川后，首先在延西川高桥一带由肤施游击队配合，击溃延安守敌李发福部和民团300余人，接着先后在三十里铺和松树林，收缴两处民团枪枝一百余，得货物300余驮，随后在云岩俘敌民团兵48人，缴枪50余支、军服200余套。行军途中，遇敌民团于降头原，立即冲锋，压敌至屯石崾岘，聚而全歼国民党宜川民团250余人，当场击毙敌副团长马备三。骑兵团打出威风，南下黄陵、韩城一带，寻机作战，迫使南线之敌不敢轻举妄动。红一团进军鄜县（今富县）、宜君、中部（今黄陵）一带开辟根据地之后，又返回陕甘边南区开展游击活动，迅速恢复和扩大了南区根据地。红二团在南梁根据地东北和西北部向敌发起攻势，连战得手后，又南下解放了吴起镇，接着奉命配合主力红军解放了靖边城，开辟了定边、靖边大块根据地。红三团和西北抗日义勇军北上在安定县白庙岔与陕北红二十七军八十四师会师，组成西北红军主力兵团，进行反“围剿”作战。在以刘志丹为首的前敌总指挥部的指挥下，于1935年5月7日一天之内连打两仗，在陕北杨家园全歼敌高桂滋部一个营又一个连，毙敌50余人，俘敌450余人，缴枪500余支，其中轻机枪20余挺。5月9日，又在马家坪毙俘敌440余人，缴获长短枪450余支、轻机枪20余挺、迫击炮两门、重机枪两挺、单军衣2000套、银元数万枚，以及大批医药器械。主力红军得到充足补给，士气大振，敌则丧胆退缩，安定县遂获解放。10日，中共西北工委在玉家湾召开会议，决定主力红军转外线作战，争取“五月打通陕甘边与陕北苏区的联系”。会后，主力红军直捣延长守敌高桂滋部骑兵连老窝，29日解放延长县，生俘国民党县长和敌骑兵连长，毙俘伤敌骑兵、民团兵和矿警队400余人，缴获长短枪400余支，轻机枪5挺、战马百余匹、无线电台一部。延川守敌闻风，弃城而逃，延川县获得解放。6月17日，夺取安塞县城。28日，主力红军向靖边城的井岳秀部一个营及县警队、民团军600余人发起总攻，经过五六个小时的激战，大获全胜，生俘国民党县、民团总指挥等，解放了靖边县城。保安守敌眼见大势已去，星夜逃窜。30日，保安县城回到人民手中。同年8月中旬，红一、二、三团和西北抗日义勇军联合作战，采取“围点打援”战术，歼灭西渡黄河来犯的晋军孙楚、李生达部，毙俘伤敌2000余人，缴获轻机枪69挺、迫击炮6门、枪1900余支，首开西北红军战史上一战歼灭敌一个整团又一个旅直属队、一个营的辉煌战例。西北主力红军在刘志丹等人的指挥下，连战获胜，所向披靡，在第二次反“围剿”斗争中，共消灭敌正规军5000多人、民团武装3000多人，缴获长短枪8000余支、轻重机枪300余挺，消灭了敌人大批有生力量，先后解放了安定、延长、延川、安塞、靖边、保安6座县城，并在20多个县的广大农村建立了工农民主政权，游击区也扩大到30多个县，主力红军发展到两个师9个团，共9000多人，地方游击队发展到4000人。经过这次铁血大洗礼，苏区范围扩大到北起神府、南至淳耀、西接环江、东临黄河的广大区域，人口约有一百万，使陕甘边、陕北两块根据地连成了一片。在我军的沉重打击下，北线敌人彻底失败，南线敌人亦龟缩回去，敌马鸿宾部也从南梁退出。9月，红军胜利回到南梁，第二次反“围剿”斗争取得胜利。
连成一片的陕甘边、陕北根据地，即为西北根据地。其中已经建立县级苏维埃政权的有华池、庆北、新正、新宁、永红、赤安、安寨、淳耀、赤水、甘洛等，建立县级临时革命政权的有合水、靖边、西、甘、肤甘、肤施、中宜、红泉、赤川等。整个西北革命根据地，其游击区含陕甘两省30个县，在甘肃陇东有庆阳、合水、正宁、宁县、环县5县；在陕西有25县，即淳化、旬邑、耀县、同官、宜君、中部、宜川、甘泉、延安、延长、延川、安定、安塞、保安、清涧、靖边、定边、横山、吴堡、绥德、米脂、佳县、府谷、神木，总人口超过100万。
第二次反“围剿”胜利后的9月15日，长征到来的红二十五军到达西北工委和西北军委驻地延川县永坪镇。16日，刘志丹率红二十六、二十七军赶到与红二十五军会师。9月17日，“西北代表团”在永坪召开会议，决定撤销西北工委，改组西北军委，成立中共陕甘晋省委，朱理治任省委书记，郭洪涛任副书记，聂洪钧任军委主席；将红二十五、二十六、二十七军合编为红十五军团，徐海东任军长，程子华任政委，刘志丹任副军团长兼参谋长，高岗任政治部主任。10月1日，红十五军团在陕西劳山歼灭国民党东北军一一〇师师部和两个团，俘敌3700人，进一步巩固了苏区。同年11月，已经过长征进到陕北的中共中央在甘泉下寺湾召开会议，为统一领导西北地区的苏维埃运动，决定成立中华苏维埃共和国临时中央政府驻西北办事处，博古(秦邦宪)任主任；成立中共中央西北局，张闻天任书记；成立中央军委驻西北办事处，周恩来兼任主任，刘志丹任副主任；成立红二十八、二十九、三十军，刘志丹、肖劲光、阎红彦分别任军长；撤销陕甘晋省、陕甘边区、陕甘边南区党政机构，成立陕甘、陕北两省和关中、神府两个特区。至此，统一后的西北根据地的领导机构得到了健全和完善。
陇东根据地第二次反“围剿”斗争的胜利和两块根据地的统一，是中国共产党领导的陇东土地革命战争所取得的伟大成就。统——后的西北根据地，是第二次国内革命战争后期我党仅存的—块最完整、最巩固的红色根据地，成为后来各路长征红军的落脚点和抗日战争的出发点，也成为党中央后来领导中国革命的大本营。